Medicina Legal: La Ciencia al Servicio de la Justicia

Ann C. McKee, MD^{1,2,3,4,5,6,7}; Jesse Mez, MD, MS^2,3; Bobak Abdolmohammadi, BA²; et al

https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2808952

Puntos clave

Pregunta: ¿Cuáles son los hallazgos neuropatológicos y clínicos en una muestra de conveniencia de atletas de deportes de contacto jóvenes, fallecidos y sintomáticos?

Hallazgos: En esta serie de casos de 152 atletas de deportes de contacto menores de 30 años en el momento de la muerte, se encontró encefalopatía traumática crónica (CTE) en 63 (41,4%), y casi todos tenían CTE leve (estadios I y II). Las anomalías neuropatológicas asociadas con la ETC incluyeron agrandamiento ventricular, cavum septum pellucidum, muescas talámicas y depósito perivascular de macrófagos cargados de pigmento en la sustancia blanca frontal.

Significado: Estos hallazgos confirman que la CTE y otras patologías cerebrales se pueden encontrar en atletas jóvenes y sintomáticos de deportes de contacto, pero las correlaciones clínicas de estas condiciones patológicas son inciertas.

Abstracto

Importancia: Los atletas jóvenes de deportes de contacto pueden correr riesgo de sufrir trastornos neuropatológicos a largo plazo, incluida la encefalopatía traumática crónica (CTE).

Objetivo: Caracterizar los síntomas neuropatológicos y clínicos de jóvenes donantes de cerebro que eran deportistas de deportes de contacto.

Diseño, entorno y participantes: Esta serie de casos analiza los hallazgos de 152 de 156 donantes de cerebros menores de 30 años identificados a través del Banco de Cerebros Understanding Neurologic Injury and Traumatic Encephalopathy (UNITE) que donaron sus cerebros desde el 1 de febrero de 2008 hasta el 31 de septiembre de 2022. Las evaluaciones neuropatológicas, las evaluaciones clínicas telefónicas retrospectivas y los cuestionarios en línea con informantes se realizaron de forma ciega. El análisis de datos se realizó entre agosto de 2021 y junio de 2023.

Exposiciones: Impactos repetitivos en la cabeza por deportes de contacto.

Principales resultados y medidas: Evaluación neuropatológica macroscópica y microscópica, incluido el diagnóstico de CTE, según criterios de diagnóstico definidos; e historial atlético informado por los informantes y escalas completadas por los informantes que evalúan los síntomas cognitivos, los trastornos del estado de ánimo y la desregulación neuroconductual.

Resultados: Entre los 152 participantes fallecidos en deportes de contacto (edad media [DE], 22,97 [4,31] años; 141 [92,8%] hombres) incluidos en el estudio, se diagnosticó ETC en 63 (41,4%; mediana de edad [IQR], 26 [ 24-27] años). De los 63 donantes de cerebro diagnosticados con CTE, a 60 (95,2%) se les diagnosticó CTE leve (estadios I o II). Los donantes de cerebro que tenían CTE tenían más probabilidades de ser mayores (diferencia de medias, 3,92 años; IC del 95 %, 2,74-5,10 años). De los 63 atletas con CTE, 45 (71,4 %) eran hombres que practicaban deportes amateurs, incluido el fútbol americano. hockey sobre hielo, fútbol, ​​rugby y lucha libre; 1 mujer con CTE jugó fútbol universitario. Para aquellos que jugaron al fútbol, ​​la duración de la carrera como jugador fue significativamente más larga en aquellos con CTE versus sin CTE (diferencia de medias, 2,81 años; IC del 95 %, 1,15-4,48 años). Los atletas con CTE tenían más dilatación ventricular, cavum septum pellucidum, muescas talámicas y macrófagos perivasculares cargados de pigmentos en la sustancia blanca frontal que aquellos sin CTE. Los síntomas cognitivos y neuroconductuales fueron frecuentes entre todos los donantes de cerebro. El suicidio fue la causa más común de muerte, seguido de una sobredosis involuntaria; no hubo diferencias en la causa de muerte o los síntomas clínicos según el estado de CTE.

Conclusiones y relevancia: Esta serie de casos encontró que los donantes de cerebro jóvenes expuestos a impactos repetitivos en la cabeza eran altamente sintomáticos independientemente del estado de CTE, y las causas de los síntomas en esta muestra probablemente sean multifactoriales. Se necesitan estudios futuros que incluyan donantes de cerebro jóvenes no expuestos a impactos repetitivos en la cabeza para aclarar la asociación entre la exposición, la sustancia blanca y los hallazgos patológicos microvasculares, el CTE y los síntomas clínicos.

Introducción

En todo el mundo, millones de personas están expuestas a impactos repetitivos en la cabeza (RHI) a través de la participación en deportes de contacto y colisión, el servicio militar, la violencia física y muchas otras actividades.^1–6 Los impactos repetitivos en la cabeza pueden provocar conmociones cerebrales sintomáticas y lesiones mucho más frecuentes, no conmocionales y asintomáticas.⁷ La exposición sostenida a RHI puede producir síntomas cognitivos y neuropsiquiátricos persistentes^8–11 y una enfermedad neurodegenerativa progresiva basada en tau, la encefalopatía traumática crónica (CTE).^12–21 Múltiples estudios^13,15,22 vinculan una mayor duración de la exposición al RHI en jugadores de fútbol estadounidenses con mayores probabilidades de presencia de CTE y una mayor gravedad del CTE. En jugadores de fútbol americano de mayor edad con CTE diagnosticado patológicamente, la exposición al RHI también se asocia con la rarefacción de la materia blanca,^23–25 pérdida de proteínas asociadas a la mielina,²⁶ y pérdida de oligodendrocitos.²⁷ Los datos emergentes muestran alteraciones estructurales de la sustancia blanca en imágenes por resonancia magnética (MRI) en jugadores de deportes de contacto jóvenes, activos y recientemente retirados expuestos a RHI,^{1, 2, 28–30}, aunque la condición patológica subyacente a estos cambios no está clara.

Un diagnóstico definitivo de CTE requiere evidencia neuropatológica de agregados perivasculares de tau hiperfosforilada (p-tau) en las neuronas, con o sin astrocitos, típicamente en las profundidades de los surcos de la corteza cerebral.^31, 32 El síndrome clínico asociado con CTE se conoce como síndrome de encefalopatía traumática (TES).^8,33 Sobre la base de los criterios de diagnóstico de consenso para TES del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS),⁸ las características clínicas principales de TES incluyen deterioro cognitivo, especialmente memoria episódica y disfunción ejecutiva, y desregulación neuroconductual, como impulsividad, explosividad y desregulación emocional.⁸ Las características de apoyo incluyen inicio retardado (es decir, características clínicas centrales que comienzan años después de que finaliza la exposición a RHI), parkinsonismo, otros signos motores (incluida la esclerosis lateral amiotrófica), depresión, ansiedad, apatía y paranoia.

El banco de cerebros¹ para comprender las lesiones neurológicas y la encefalopatía traumática (UNITE) ha recolectado cerebros de más de 1350 donantes expuestos a RHI que se consideran en riesgo de CTE. Los donantes de cerebro en el banco UNITE varían ampliamente en cuanto a la edad al momento de la muerte e incluyen adolescentes y adultos jóvenes. Se ha informado encefalopatía traumática crónica en personas de tan solo 17 años,¹³ sin embargo, hasta la fecha, no se han realizado estudios neuropatológicos y clínicos a gran escala en personas jóvenes expuestas a RHI. La atención a este grupo de edad tiene varias implicaciones importantes. El estudio de atletas jóvenes permite conocer las características más tempranas de la lesión neuropatológica y el CTE inducidos por RHI. Además, permite el análisis en ausencia de comorbilidades comunes asociadas a la edad. Además, la mayoría de estos jóvenes atletas de deportes de contacto jugaban únicamente a nivel amateur, como parte de equipos afiliados a instituciones educativas; en consecuencia, el estudio de los atletas jóvenes contribuye a nuestra comprensión de las consecuencias a largo plazo de la participación amateur en deportes de contacto. En este informe, describimos las características neuropatológicas y clínicas de 152 donantes de cerebro del banco de cerebros UNITE que tenían menos de 30 años en el momento de su muerte.

Métodos

Donantes de cerebro y diseño de estudios

La muestra inicial para esta serie de casos incluyó a 156 personas fallecidas con antecedentes de exposición a RHI por participación en deportes de contacto que donaron su cerebro al UNITE Brain Bank desde el 1 de febrero de 2008 hasta el 31 de septiembre de 2022 y tenían menos de 30 años en ese momento. el momento de la muerte. La raza se determinó mediante el informe de los familiares más cercanos y se incluyó para comprender la representatividad de la muestra y la generalización asociada de los resultados. Los procedimientos de donación de cerebro se han descrito previamente.^14, 34 El criterio de inclusión se basó en la presencia de antecedentes de exposición a RHI sin tener en cuenta el estado de los síntomas. Se seleccionó la restricción a donantes de cerebro menores de 30 años para minimizar cualquier contribución de condiciones relacionadas con la edad. Los donantes fueron excluidos por la mala calidad del tejido. Se excluyeron cuatro donantes debido a fragmentos de cerebro incompletos o hipoxia premortem prolongada, lo que resultó en un tamaño de muestra final de 152. La aprobación de la junta de revisión institucional para la donación de cerebro, la revisión de registros clínicos postmortem, las entrevistas con informantes y la evaluación neuropatológica se obtuvieron a través del Centro Médico de la Universidad de Boston. Campus y la Junta de Revisión Institucional de Bedford de Asuntos de Veteranos. El familiar más cercano o el representante legal autorizado de cada donante de cerebro proporcionó su consentimiento informado por escrito. Los métodos para este informe siguieron el uso y la notificación adecuados de series de casos no controlados en las directrices de notificación de la literatura médica.³⁵

Evaluación neuropatológica

La evaluación neuropatológica se realizó de forma ciega a la evaluación clínica realizada por neuropatólogos (ACM, BRH, VEA y TDS). El procesamiento y la evaluación patológicos se realizaron utilizando métodos publicados previamente.^{12–14, 34,36} Los diagnósticos neuropatológicos se realizaron utilizando los criterios del Instituto Nacional de Imágenes Biomédicas y Bioingeniería del NINDS para CTE^31, 32 y criterios bien establecidos para otras enfermedades neurodegenerativas.^37–40 Los hallazgos patológicos de CTE p-tau se clasificaron en 4 etapas utilizando el esquema de estadificación de McKee para CTE.^13, 41 También se evaluó el tejido cerebral para detectar la presencia de hallazgos patológicos vasculares, incluidos infartos macroscópicos, microinfartos, aterosclerosis y arteriolosclerosis, así como rarefacción de la sustancia blanca y la presencia de macrófagos cargados de pigmentos perivasculares dentro de la sustancia blanca cerebral profunda. Para los hallazgos patológicos calificados en una escala nula, leve o moderada-grave (angiopatía amiloide cerebral, rarefacción de la sustancia blanca, aterosclerosis y arteriolosclerosis), las puntuaciones se dicotomizaron como presentes versus ausentes. Los diagnósticos neuropatológicos fueron revisados ​​por 4 neuropatólogos (ACM, BRH, VEA y TDS); cualquier discrepancia se resolvió mediante discusión y consenso del grupo.

Evaluación clínica

Se realizaron evaluaciones clínicas retrospectivas con familiares más cercanos en 143 donantes de cerebro mediante encuestas en línea y/o entrevistas telefónicas post mortem estructuradas y semiestructuradas, como se describió anteriormente. ³⁴ Se entregaron escalas establecidas modificadas para administración retrospectiva a informantes de donantes de cerebro para evaluar síntomas cognitivos, alteraciones del estado de ánimo y desregulación neuroconductual. Las escalas que evaluaron los síntomas cognitivos y funcionales incluyeron el índice de metacognición BRIEF-A, la escala de dificultades cognitivas y el cuestionario de actividades funcionales. Las escalas que evaluaron la desregulación neuroconductual incluyeron el índice de regulación del comportamiento BRIEF-A y la escala de impulsividad de Barratt 11. La escala de evaluación de la apatía y la escala de depresión geriátrica, versión de 15 ítems, evalúan los síntomas de apatía y depresión, respectivamente. Estas escalas se utilizaron como resultados primarios en este estudio. Se excluyeron de los análisis clínicos dieciocho donantes de cerebro a los que les faltaban datos de escala clínica.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó entre agosto de 2021 y junio de 2023. Se realizaron evaluaciones cualitativas de las características neuropatológicas y clínicas, y se generaron estadísticas descriptivas con el software SPSS, versión 20 (IBM Inc). Se compararon las características demográficas, atléticas, médicas y deportivas de los donantes de cerebro con y sin CTE mediante pruebas t de muestras independientes (para resultados continuos) y la prueba de χ ^{2 o la prueba exacta de Fisher (para resultados binarios).} Se compararon las características neuropatológicas y clínicas entre donantes de cerebro con y sin CTE mediante análisis de covarianza para resultados continuos y regresión logística binaria para resultados binarios. Los análisis se controlaron por edad al momento de la muerte. Los datos se recopilaron y almacenaron utilizando REDCap, versión 8.5.1 (Universidad de Vanderbilt). Una p bilateral  < 0,05 se consideró estadísticamente significativa.

Resultados

Entre los 152 donantes de cerebro, la edad de muerte osciló entre 13 y 29 años (edad media [DE], 22,97 [4,31] años) (Tabla 1 y 1 bis). Once donantes de cerebro (7,2%) eran mujeres y 141 (92,8%) eran hombres; 1 (0,7%) era indio americano o nativo de Alaska, 27 (17,8%) eran negros, 111 (73,0%) eran blancos y 13 (8,6%) tenían raza faltante o de otra raza, incluida la multirracial (blanco-afroamericano, blanco- Indígena americano, blanco-indio asiático o blanco-filipino), tongano y no especificado. No se proporcionó información racial sobre 5 donantes. La encefalopatía traumática crónica fue diagnosticada neuropatológicamente en 63 donantes de cerebro (41,4%), 1 de los cuales era mujer (1,6%). Los donantes de cerebro que tenían CTE tenían más probabilidades de ser mayores (diferencia de medias, 3,92 años; IC del 95 %, 2,74 a 5,10 años; P < 0,001  ) y tener una identidad racial negra informada (16 [25,4 %]; P  = 0,047). Los donantes de cerebro negros eran mayores que los donantes de otras razas (diferencia de medias, 1,61 años; IC del 95 %, 0,01 a 3,23 años; P  = 0,051) y habían jugado más años al fútbol (diferencia de medias, 3,93 años; IC del 95 %, 2,07 -5,78 años; p  < 0,001). Los donantes de cerebro con CTE tenían un mayor nivel de educación (28 [44,4%] frente a 17 [19,1%] donantes con un título universitario o superior; P  <0,001). El suicidio fue la causa más común de muerte, seguido de una sobredosis involuntaria; no hubo diferencias en la causa de muerte según el estado de CTE.

De los 63 donantes de cerebro diagnosticados con CTE, a 60 (95,2%) se les diagnosticó CTE leve (estadios I o II), incluidos 39 (61,9%) con estadio I y 21 (33,3%) con estadio II. Tres (4,8%) fueron diagnosticados con estadio III (Tabla 2 y 2 bis, Figura 1, Figura 2 y Figura 3. Aquellos con CTE en etapa III incluyeron 1 exjugador de la Liga Nacional de Fútbol Americano (NFL), 1 jugador de fútbol americano universitario y 1 jugador de rugby profesional. A ningún donante de cerebro se le diagnosticó CTE en estadio IV.

Jugadores de futbol

De los 152 donantes de cerebro, 92 (60,5%) jugaron fútbol americano como su deporte principal, y 48 donantes (76,2%) con CTE jugaron fútbol en comparación con 44 (49,4%) sin CTE (p < 0,001 )  . Aunque significativamente más donantes con CTE jugaron fútbol a nivel profesional (11 [22,9%]) en comparación con aquellos sin CTE (1 [2,3%]) ( P  < 0,001), 37 (58,7%) de aquellos con CTE jugaron fútbol como su deporte principal a nivel amateur: 21 (33,3%) jugaron en la universidad y 16 (25,4%) nunca jugaron después de la escuela secundaria. A dos personas (3,2%) que jugaban únicamente fútbol juvenil se les diagnosticó CTE; sin embargo, ambos tuvieron una exposición sustancial al RHI a través de actividades no relacionadas con el fútbol, ​​incluido el servicio militar con lesiones por explosión (n = 1) y motocross (n = 1). A once de 12 jugadores de fútbol profesionales (91,7%) se les diagnosticó CTE, incluidos 11 de 11 jugadores de la NFL (100%). Para aquellos que jugaron al fútbol, ​​la duración de la carrera como jugador fue significativamente más larga en aquellos con CTE en comparación con aquellos sin CTE (diferencia de medias, 2,81 años; IC del 95 %, 1,15 a 4,48 años; P < 0,001 )  . La posición de juego no difirió significativamente entre los grupos.

Jugadores de hockey sobre hielo

De los 16 jugadores primarios de hockey sobre hielo, a 6 (37,5%) se les diagnosticó CTE. A cuatro jugadores aficionados de hockey sobre hielo se les diagnosticó CTE en estadio I o II; 1 jugó hockey en el nivel juvenil, 2 alcanzaron el nivel junior y 1 jugó en la universidad. Uno de los jugadores de hockey de la escuela secundaria también jugó dos años de fútbol americano universitario. Uno (de 1) jugador de la Liga Nacional de Hockey (NHL) tenía CTE en etapa II. Uno (de 1) jugador de hockey profesional que no pertenece a la NHL tenía CTE en etapa I.

Jugadores y luchadores de fútbol y rugby.

Cuatro de 23 deportistas (17,4%) que jugaban al fútbol fueron diagnosticados con CTE. A dos jugadores de fútbol de secundaria se les diagnosticó CTE en etapa I, a una jugadora universitaria se le diagnosticó CTE en etapa I y a un jugador semiprofesional se le diagnosticó CTE en etapa II y esclerosis lateral amiotrófica. A dos de nueve luchadores aficionados (22,2%) se les diagnosticó CTE, uno que luchaba en la escuela secundaria y otro en la universidad. En la muestra había 4 jóvenes jugadores de rugby, incluida una joven de 17 años que murió por el síndrome del segundo impacto. De los 4 jugadores, 2 (50,0%) tenían CTE, un jugador de rugby profesional y un jugador de rugby de secundaria que también jugaba fútbol de secundaria. A uno (de 1) luchador profesional se le diagnosticó CTE en etapa II.

Donantes de cerebro femenino

Hubo 11 mujeres donantes de cerebro (7,2%). En general, las mujeres donantes eran más jóvenes (edad media [DE] al momento de la muerte, 20,82 [4,49] años; rango de edad, 16-28 años) y tenían menos años de exposición a deportes de contacto que los donantes masculinos. Sus principales fuentes de exposición a los RHI incluyeron fútbol universitario (n = 2), fútbol de secundaria (n = 4), rugby de secundaria (n = 1), hockey sobre hielo de secundaria (n = 1), ciclismo profesional (n = 1). ), softbol de secundaria (n = 1) y equitación (n = 1). El ciclista profesional además jugó fútbol durante 10 años como extremo hasta la escuela secundaria, y el jugador de softbol también jugó hockey sobre césped como delantero hasta la escuela secundaria. La única jugadora diagnosticada con CTE tenía 28 años al momento de su muerte y jugó fútbol como delantera durante 18 años, comenzando a los 3 años y jugando durante 3 años en el fútbol universitario de la División I. Le diagnosticaron trastorno por déficit de atención e hiperactividad en la universidad y le recetaron estimulantes. Además de 2 conmociones cerebrales sin pérdida del conocimiento jugando fútbol, ​​a los 24 años experimentó un episodio de síncope y un traumatismo craneoencefálico con pérdida del conocimiento durante 3 minutos. Los hallazgos de la tomografía computarizada no fueron notables. Cuatro años después, desarrolló paranoia y pensamientos suicidas. A los 28 años se suicidó. El examen post mortem reveló CTE en estadio I, arteriolosclerosis leve, rarefacción moderada de la sustancia blanca y marcados macrófagos cargados de pigmento perivascular en la sustancia blanca frontal (Figura 3).

Atletas aficionados

En general, los atletas aficionados (es decir, no semiprofesionales ni profesionales) constituyeron 128 de los 152 donantes de cerebro (84,2%). De los 128 aficionados, 45 (35,2%) tenían CTE; de los 63 donantes con CTE, 45 (71,4%) eran aficionados. Los atletas aficionados incluyeron jugadores de fútbol (78 [60,9%]), jugadores de fútbol (22 [17,2%]), jugadores de hockey (10 [7,8%]) y luchadores (9 [7,0%]).

Características neuropatológicas

Entre aquellos con datos disponibles, cavum septum pellucidum (26 [63,4%] frente a 19 [30,2%]; p  < 0,001), agrandamiento de los cuernos frontales de los ventrículos laterales (17 [41,4%] frente a 13 [20,4%]; P  = 0,02) y una muesca talámica (5 [11,9 %] frente a 1 [1,5 %]; P  = 0,03) fueron significativamente más frecuentes en aquellos con CTE frente a sin ellos, respectivamente ( Figura 1 y Tabla 2 ). En los casos de CTE, el cavum septum pellucidum a menudo se acompañaba de adelgazamiento y atrofia de los fondos de saco; 1 caso tenía grandes fenestraciones septales ( Figura 1).

Características microscópicas

En los 63 donantes de cerebro diagnosticados con CTE, las lesiones patognomónicas de CTE que consisten en ovillos neurofibrilares inmunorreactivos (NFT) p-tau, preenredos y neuritas en forma de puntos que rodean un vaso sanguíneo central se encontraron con mayor frecuencia en las profundidades de los surcos en el frontal dorsolateral. cortezas frontal superior y temporal superior, seguidas de las cortezas parietal inferior, frontal inferior y rolándica (Tabla 2 y Figuras 2 y 3). Los ovillos neurofibrilares también fueron comunes en la corteza entorrinal, la amígdala y el locus coeruleus en aquellos con CTE en estadio II o III. El etiquetado inmunofluorescente múltiple de las lesiones patognomónicas de CTE indicó que las células que contienen NFT se colocalizaban con MAP2, un marcador de neuronas, y que la isoforma p-tau predominante era p-tau de 4 repeticiones (4R). No se encontraron astrocitos que contengan p-tau en las lesiones patognomónicas de CTE o en el neuropilo circundante, y no se encontraron astrocitos con forma de espina de p-tau en la región subpial de ningún donante de cerebro. En todas las regiones del cerebro muestreadas, excepto los cuerpos mamilares y la corteza calcarina, hubo significativamente más NFT de p-tau en donantes de cerebro con CTE en comparación con aquellos sin.

Alteraciones patológicas no p-Tau

La rarefacción de la sustancia blanca, evidente como una densidad reducida de fibras nerviosas mielinizadas, astrocitos reactivos conspicuos y macrófagos en la sustancia blanca, se encontró con mayor frecuencia en aquellos con CTE que en aquellos sin CTE, aunque este hallazgo no alcanzó significación (Figura 3 ) . Se encontraron macrófagos perivasculares cargados de pigmento en la sustancia blanca subcortical frontal con una frecuencia significativamente mayor en aquellos con CTE (52 [94,5 %] frente a 59 [70,3 %]; P < 0,001) en comparación con  aquellos sin CTE (Figura 3 y Tabla 2).

Entre los 92 jugadores de fútbol de la muestra, los años de juego de fútbol se asociaron significativamente con el estado de CTE (odds ratio, 1,20; IC del 95 %, 1,07-1,34; P  = 0,002) y los macrófagos perivasculares en la sustancia blanca frontal (odds ratio, 1,26; IC del 95%, 1,08-1,47; P  = 0,003). Los años de juego no se asociaron con agrandamiento ventricular, cavum septum pellucidum, muesca talámica o rarefacción de la sustancia blanca. Un donante de cerebro de 28 años con CTE en estadio II mostró angiopatía amiloide cerebral leve en las leptomeninges frontales, como se informó anteriormente. ⁴² No se encontraron placas difusas ni neuríticas en toda la muestra. Un donante de cerebro de 27 años con CTE en estadio II tenía escasos cuerpos de Lewy en la médula. A un jugador de fútbol semiprofesional se le diagnosticó ETC en estadio II comórbido y esclerosis lateral amiotrófica. ⁴³

Características clínicas

En la muestra de donantes de cerebro sintomáticos expuestos a RHI, con y sin CTE, los síntomas cognitivos, conductuales y del estado de ánimo, según lo informado por los informantes utilizando escalas estandarizadas, fueron muy frecuentes. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los donantes con un diagnóstico de CTE en comparación con aquellos sin CTE para ningún síntoma clínico. Los síntomas de desregulación neuroconductual y del estado de ánimo fueron particularmente frecuentes. Los síntomas clínicamente significativos de desregulación neuroconductual, según el índice de regulación conductual BRIEF-A, estuvieron presentes en 50 de 88 (56,8%). Las puntuaciones medias en la Escala de Impulsividad de Barratt 11 también fueron altas (media [DE], 74,25 [16,40]). Síntomas clínicamente significativos de apatía (Escala de evaluación de apatía) estuvieron presentes en 72 de 101 donantes (71,3%), y síntomas clínicamente significativos de depresión (Escala de depresión geriátrica, versión de 15 ítems) estuvieron presentes en 77 de 110 donantes (70,0%).

Los síntomas clínicamente significativos de disfunción ejecutiva, según el índice de metacognición BRIEF-A, estuvieron presentes en 48 de 88 donantes (54,5%). Los síntomas de atención y memoria fueron menos frecuentes. Las dificultades funcionales no fueron comunes, como lo demuestran las bajas puntuaciones del Cuestionario de Actividades Funcionales.

Treinta y cuatro de 119 donantes (28,6%) buscaron tratamiento por consumo de sustancias durante la vida. El abuso de alcohol estuvo presente en 60 de 140 (42,9%), el abuso de drogas estuvo presente en 54 de 141 (38,3%) y el uso de esteroides estuvo presente en 7 de 141 (5,0%). El uso de estimulantes estuvo presente en 22 de 127 (17,3%). No hubo diferencias en el uso de sustancias, alcohol, esteroides o estimulantes según el estado de CTE.

Discusión

Entre 152 donantes de cerebro expuestos a RHI que donaron su cerebro al UNITE Brain Bank y eran menores de 30 años en el momento de la muerte, 63 (41,4%) tenían CTE confirmado por autopsia, incluida una jugadora de fútbol universitaria (CTE en etapa I). . La encefalopatía traumática crónica se ha diagnosticado previamente en mujeres que experimentaron violencia interpersonal y frecuentes golpes en la cabeza ^44 – 46 y, más recientemente, en un ex jugador profesional de fútbol australiano. Este es, hasta donde sabemos, el primer informe de CTE en una mujer que era jugadora de fútbol amateur. ⁴⁷ Casi todos (60 [95,2%]) de los 63 donantes de cerebro jóvenes con CTE fueron diagnosticados con CTE leve (estadios I o II), y 39 (61,9%) fueron diagnosticados con CTE en estadio I. Los atletas jóvenes con CTE neuropatológicamente confirmado (n = 63) incluyeron jugadores de fútbol americano, jugadores de hockey sobre hielo, jugadores de fútbol y rugby, luchadores aficionados, veteranos militares y un luchador profesional. El estudio destaca que el CTE puede afectar tanto a los atletas de deportes de contacto amateurs como a los profesionales, y 45 (71,4%) de los atletas diagnosticados con CTE juegan solo hasta el nivel de la escuela secundaria o universitaria. Los jugadores profesionales también desarrollan CTE a una edad temprana. En esta cohorte de jugadores menores de 30 años, 11 de 11 jugadores de la NFL y 1 de 1 jugadores de la NHL fueron diagnosticados con CTE.

No todas las personas expuestas a RHI desarrollarán CTE, y 89 donantes (58,6%) en esta muestra no tenían CTE. A pesar del estrecho rango de edad de la muestra, los donantes de cerebro con CTE eran mayores, tenían más probabilidades de jugar fútbol americano, practicaban fútbol durante más tiempo y tenían más probabilidades de jugar en un nivel de élite, en línea con estudios previos 15 ^, 41 . de jugadores mayores. Estos hallazgos enfatizan el papel dual de la edad y la duración de la exposición a los RHI en el desarrollo de CTE, incluso entre personas más jóvenes.

En los donantes de cerebro jóvenes, la CTE a menudo iba acompañada de otras anomalías patológicas. Cavum septum pellucidum, a menudo con degeneración y adelgazamiento de los fondos de saco, estuvo presente significativamente con mayor frecuencia en donantes con CTE. Además, hubo un mayor agrandamiento de los cuernos frontales de los ventrículos laterales y muescas del tálamo medial.

La encefalopatía traumática crónica fue evidente en atletas jóvenes como agregados neuronales p-tau, incluidas NFT y neuritas en forma de puntos, orientados alrededor de un vaso pequeño, con mayor frecuencia en las cortezas frontal superior, frontal dorsolateral y temporal superior. La isoforma p-tau predominante en las lesiones de CTE fue 4R p-tau, lo que coincide con un estudio previo ⁴⁸ que muestra un predominio temprano de 4R p-tau y un aumento de la proporción de p-tau de 3 repeticiones (3R):4R con una gravedad creciente del CTE. No se encontraron astrocitos p-tau en el parénquima ni en la región subpial. La falta de astrocitos p-tau fue sorprendente porque los astrocitos p-tau subpiales en forma de espina son un hallazgo frecuente en personas mayores con CTE. ^{31 , 32 , 49 , 50} Su ausencia indica que los astrocitos p-tau no son una característica temprana o esencial de la ETC. La falta de astrocitos p-tau en donantes jóvenes con CTE también respalda la conclusión de la segunda conferencia de consenso del NINDS de que la lesión patognomónica de CTE requiere agregados de p-tau en las neuronas. ³²

Los macrófagos perivasculares cargados de pigmento en la sustancia blanca frontal fueron significativamente mayores en CTE y se asociaron con la duración de la exposición a los RHI. Este hallazgo sugiere que la alteración de la barrera hematoencefálica aumenta después de las RHI y podría desempeñar un papel fundamental en la patogénesis de la CTE. Estudios de autopsias anteriores ^51 , 52 en personas mayores con ETC también han mostrado disfunción de la barrera hematoencefálica y alteraciones microvasculares. Los marcadores asociados a lesiones vasculares, la molécula de adhesión intercelular 1, la molécula de adhesión de células vasculares 1 y la proteína C reactiva aumentaron en individuos con CTE en comparación con los controles expuestos a RHI y sin tratamiento previo a RHI. ⁵³ Además, los niveles de la molécula de adhesión intercelular 1 y de la proteína C reactiva aumentaron con la duración de la exposición al RHI y se asociaron con un aumento de la inflamación microglial y los hallazgos patológicos de p-tau. ⁵³ La inflamación microglial se correlaciona con la duración del RHI y la gravedad del CTE, ⁴⁹ y se ha informado astrocitosis reactiva en la interfaz de la materia gris-blanca después del RHI y en el CTE. ^54 , 55 Además, estos hallazgos están en línea con estudios de resonancia magnética con contraste dinámico ⁵⁶ de jugadores de fútbol americano vivos que muestran disfunción persistente de la barrera hematoencefálica y alteraciones de la sustancia blanca en las imágenes con tensor de difusión.

La rarefacción de la materia blanca aumentó en los atletas jóvenes fallecidos con CTE, aunque de importancia marginal. Los cambios en la sustancia blanca también son comunes en personas mayores con CTE confirmado por autopsia. ^{23 , 26 , 27 , 57} La rarefacción de la sustancia blanca en donantes de cerebro mayores con CTE se asocia directamente con la exposición al RHI, el estado de CTE y la demencia. ²³ Además, un único estudio de secuenciación de ARN nuclear ²⁷ encontró que el número de oligodendrocitos se redujo y alteró en proporciones relativas de subtipo en la sustancia blanca frontal dorsolateral de atletas mayores con CTE en comparación con los controles. Un estudio de autopsia reciente de ²⁶ de 205 donantes de cerebro masculinos mayores con y sin CTE encontró una disminución de las proteínas asociadas a la mielina en la materia blanca frontal que correspondía a los años de exposición y la edad de la primera exposición al fútbol americano. Utilizando imágenes de tensor de difusión ex vivo de alta resolución espacial, los investigadores han informado de alteraciones en la anisotropía fraccionada en la sustancia blanca subyacente a los surcos con lesiones de CTE y evidencia microscópica de alteración axonal. ⁵⁷ Además, los estudios de resonancia magnética in vivo muestran alteraciones del cuerpo calloso en ex jugadores de la NFL en exploraciones de imágenes por difusión ²⁵ y volúmenes mayores de hiperintensidades de materia blanca en exploraciones de resonancia magnética con recuperación de inversión atenuada por líquido antemortem ²⁴ y exploraciones T1. ⁵⁸ Estas observaciones sugieren que la rarefacción de la sustancia blanca, los macrófagos perivasculares cargados de pigmentos, la neuroinflamación y la astrocitosis de la interfaz podrían representar componentes clave de la lesión cerebral y el CTE inducidos por RHI. ^{1-6 , 28 , 30 _ _}

Los síntomas clínicos, informados retrospectivamente por los familiares más cercanos, fueron comunes en donantes jóvenes expuestos a RHI con y sin CTE. En toda la muestra, según escalas estandarizadas modificadas, aproximadamente el 50% tenía síntomas clínicamente significativos de disfunción ejecutiva. Sin embargo, las dificultades con las actividades instrumentales de la vida diaria fueron poco frecuentes. En cuanto a los síntomas neuropsiquiátricos, casi el 60% tenía síntomas de desregulación conductual medidos por el Índice de Regulación Conductual BRIEF-A, y también se mencionaron con frecuencia dificultades en el control de los impulsos. Aproximadamente el 70% informó síntomas significativos de depresión y apatía. El hecho de que no hubo diferencias significativas en los síntomas clínicos entre aquellos con CTE y aquellos sin CTE puede atribuirse a un sesgo de selección (es decir, aquellos que donan tienen más probabilidades de tener síntomas). También puede indicar que la revisión retrospectiva de los síntomas con miembros de la familia podría no ser lo suficientemente detallada como para detectar diferencias clínicas sutiles. Además, implica que los síntomas no son específicos del CTE en etapa baja. A pesar de que todos los donantes de cerebro eran sintomáticos, el 58,6% de la muestra no tenía CTE, lo que enfatiza que no todos los atletas de deportes de contacto con síntomas tienen CTE. Los hallazgos patológicos no tau relacionados con RHI (p. ej., rarefacción de la sustancia blanca, infiltración perivascular de macrófagos, neuroinflamación y astrocitosis) y no relacionados con RHI (p. ej., factores estresantes ambientales, antecedentes médicos, factores genéticos y problemas de salud mental) probablemente contribuyan a los síntomas clínicos. Se requieren estudios futuros que comparen a individuos que no han recibido RHI con aquellos con diferentes grados de exposición a RHI, con y sin CTE, para determinar si los hallazgos patológicos de p-tau, las alteraciones microvasculares o la pérdida de materia blanca se asocian con alteraciones cognitivas, conductuales o del estado de ánimo. que ocurren después de RHI y en CTE en jóvenes.

Existe una clara necesidad de mejorar la caracterización clínica de los atletas vivos de todo el espectro de edades que han estado expuestos a RHI mediante evaluaciones objetivas prospectivas. La importancia de los estudios de investigación prospectivos en atletas jóvenes se ve subrayada por la dificultad de evaluar y controlar los síntomas después de RHI en atletas vivos y la contribución sustancial de la incertidumbre a su estrés psicológico. Un estudio reciente ⁵⁹ informó que un tercio de los exjugadores de la NFL están «extremadamente preocupados» por las dificultades cognitivas y por «tener CTE». También existe una necesidad crítica de que las personas sintomáticas expuestas a RHI sean evaluadas y seguidas médicamente, porque sus síntomas a menudo pueden tratarse con éxito en un entorno de atención clínica.Limitaciones

Este estudio tiene algunas limitaciones. No evaluamos la incidencia o prevalencia de CTE en la población general o en atletas jóvenes de deportes de contacto y otros individuos expuestos a RHI, y no se pueden implicar ni concluir estimaciones de incidencia o prevalencia a partir de este estudio. Este estudio se limita a donantes de cerebro cuyas familias deseaban un examen neuropatológico después de la muerte de su ser querido, principalmente jugadores de fútbol blancos. Existen limitaciones de sesgo de verificación en los estudios asociados con la participación en un programa de donación de cerebro, y aquellos con síntomas durante la vida, independientemente del estado de RHI o CTE, tienen más probabilidades de donar, lo que potencialmente explica las altas tasas de síntomas en la muestra general. El estudio también está limitado por la falta de un grupo de comparación que sea representativo de todos los individuos jóvenes expuestos a RHI y un grupo de control de individuos de la misma edad y sexo no expuestos a RHI. En particular, dichos recursos (es decir, autopsias de individuos jóvenes no expuestos a RHI) son extremadamente limitados, lo que subraya la novedad y la importancia de esta muestra. Los estudios futuros que comparen los donantes de cerebro jóvenes sin tratamiento previo con RHI con los expuestos a RHI ayudarán a aislar los efectos clínicos y neuropatológicos de los RHI independientemente de la CTE.

Conclusión

En una muestra de un banco de cerebros de conveniencia de 152 atletas jóvenes expuestos a RHI que tenían menos de 30 años en el momento de su muerte, 63 (41,4%) tenían evidencia neuropatológica de CTE, incluida 1 atleta. La mayoría de los atletas jóvenes con CTE jugaron en la escuela secundaria y en la universidad, y los deportes incluyeron fútbol amateur, hockey sobre hielo, rugby, fútbol y lucha libre. Los atletas jóvenes con CTE tenían significativamente más dilatación ventricular, cavum septum pellucidum, muescas talámicas, hallazgos patológicos de p-tau y macrófagos perivasculares cargados de pigmento en la sustancia blanca frontal que aquellos sin CTE. Los donantes jóvenes expuestos a RHI fueron altamente sintomáticos independientemente del estado de CTE, y las causas de los síntomas en esta muestra, según lo informado por los informantes, probablemente sean multifactoriales e incluyan causas relacionadas y no relacionadas con RHI. Además, a pesar de que todos los donantes eran sintomáticos, el 58,6% no tenía evidencia patológica de CTE. Se necesitan estudios futuros que incluyan donantes de cerebro jóvenes no expuestos a RHI para aclarar la asociación entre la exposición a RHI, la sustancia blanca y los hallazgos patológicos microvasculares, CTE y síntomas clínicos.

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